Secondo il Montefusco, con un diploma del 12 marzo 1269, Carlo I d'Angiò tolse Melissano da Giordano Sicecte per dividerlo in due quote, una al Per e l’altra ai D’Alneto, questi ultimi detentori di numerosi casali nella futura contea di Alessano; le due quote si ricompattarono solo nel XV secolo. Un altro documento (1271) ci informa della separazione di Melissano dal territorio di Casarano piccolo che appartenne sino al 1283 ai D'Alneto.

Le due quote, ricompattate nel 1480, ebbero influssi diversi e passarono sotto vari feudatari tra cui gli Amendolea, Della Ratta, Minutolo e soprattutto Del Balzo.

Con questa signoria, Melissano conosce prima l’invasione della compagnia di Giacomo Caldora e lo spopolamento nel 1434-35;  il conseguente ripopolamento avvenne nel 1452 con venti elementi forestieri. L’invasione del Caldora fu dovuta alla lotta che contrapponeva la regina di Napoli con i Del Balzo, che col tempo si ritagliarono un potente regno; oltre a Melissano, nel Salento il Caldora invase altri centri come Specchia, Montesano, Montesardo e casali distrutti come Celsorizzo, Spisano e Ortensano.

Nei registri del 1459-1463 Melissano è tassata per 4 fuochi che corrisponderebbero ai 20 elementi stranieri (1 fuoco equivale a 4/5 persone).

Il feudo dei Della Ratta fu acquistato da Raimondo del Balzo (+1491) che unificò le due quote; gli successe via via il figlio Francesco, Antonicca del Balzo (sposata con Ferrante di Capua), Isabella de Capua (che sposa nel 1530 Ferrante Gonzaga), Andrea Gonzaga (dal 1577 al 1586), Ferrante II Gonzaga che nel 1589 lo vende ad Ettore Brayda che a sua volta smembra il regno di Alessano, cedendo Melissano a Ottavio Trane.

Nel censimento del 1508 il casale conta 9 fuochi, mentre nel 1522 Melissano possiede 22 famiglie, popolazione probabilmente rimpinguata dall’afflusso di gente da Ugento e Felline, che dopo qualche anno, nel 1537, conobbero l’opera distruttiva del turco Barbarossa. In 14 anni l’aumento di 13 famiglie (almeno 50 persone) può essere spiegato solo con un evento particolare, quale possono essere le scorrerie saracene. Nel 1575, sotto l’influsso degli eventi bellici della battaglia di Lepanto (1571), viene costruita la chiesetta della Madonna del Rosario da un tale Scipione Panza.

Il feudo passò nel 1614 ai De Franchis, che nel medesimo anno commissionarono la tela di S. Antonio e la fecero apporre nell’altare appena costruito; oggi è conservata nella sacrestia della chiesa madre.

Nello stesso secolo, nella seconda metà, sulle rovine della ex chiesa parrocchiale di S. Pietro sorge la chiesa dell’Immacolata, mentre nascono le case a corte visibili in prossimità di piazza mercato vecchio; il palazzo che oggi sorge su via Montecristo viene adibito da torre di vedetta a civile abitazione con l’aggiunta inoltre di due raffinati balconi tardoseicenteschi. Il fortellizio, risalente al XIV secolo, era sito vicino alla congrega, all'inizio dell'attuale via castello.

Nel 1723 Melissano, con Taviano, è venduto ai Caracciolo che detennero il possedimento sino al 1809, anno dell’abolizione della feudalità. Nel corso del XVIII Melissano si configura come un grosso agglomerato rurale con una popolazione prevalentemente a vocazione agricola.

Il XIX secolo è caratterizzato del noto evento del 1869, cioè il miracolo della Madonna custodita allora in casa Fasano, mentre iniziano le prime rivendicazioni di autonomia, in quanto, con l’abolizione della feudalità, Melissano venne accorpato a Taviano. Nel 1884 Melissano si distacca da Taviano ma diventa frazione di Casarano sino al 1922, anno in cui ottenne l'autonomia amministrativa. La fine del XIX secolo è un periodo florido per Melissano, grazie soprattutto alla produzione di vino, che importerà una ingente quantità di denaro; la testimonianza tangibile della ricchezza di Melissano in questo periodo è la chiesa parrocchiale, oltre al restauro della ex chiesa madre, che venne riconvertita.

Nei primi del ‘900 Melissano riconobbe il risanamento igienico, che distrusse il centro storico, ma permise al centro una migliore vivibilità, togliendo anche la malaria da numerosi fondi limitrofi. Inizia così il periodo dei Corvaglia e Panico, due famiglie in vista a Melissano e che si contenderanno la poltrona di sindaco e che sino al dopoguerra caratterizzerà Melissano.

Il centro conserva la sua connotazione di centro agricolo, ma col tempo viene ad inserirsi l’artigianato e l’industria, che oggi affiancano la secolare attività di campagna.

Dal 2002 Melissano è riconosciuta come città.